Публикувано на: 23.02.2008г.

Синдромът на яйчниковата хиперстимулация (Ovarian hyperstimulation syndrome - OHSS) е свръхреакция към терапията индукция на овулацията. Синдромът на яйчниковата хиперстимулация обикновено се свързва със външна стимулация посредством гонадотропини и рядко се наблюдава при употреба на други препарати като кломифен цитрат или GnRH (гонадотропин рилийзинг хормон). Специалистите, които предписват стимулиране на овулацията трябва да са запознати с разпознаването и лечението на синдромът на яйчниковата хиперстимулация.

Синдромът на яйчниковата хиперстимулация е самоограничаващо се разстройство, което обикновено отшумява от само себе си за няколко дни, но може и да продължи повече време – в частност в рамките на един менструален цикъл. Синдромът има обширен спектър от проявления - от леко неразположение, нуждаещо се само от внимателно наблюдение до тежко състояние, изискващо хоспитализация и интензивна медицинска грижа. В тази насока ще дискутираме патофизиологията на синдромът на яйчниковата хиперстимуалция и нейните рискови фактори, клинични прояви, лечение и профилактика.

Патофизиология

Отличителен белег на синдромът на яйчниковата хиперстимулация е повишаването на капилярния пермеабилитет (пропускливост на капилярите), в резултат на което излиза течност от интраваскуларното пространство (кръвоносните съдове) към интравазалното пространство.

Факторите, които са въвлечени в процеса включват:

- повишена секреция или ексудация на богат на белтък флуид от увеличените яйчници или перитонеалната повърхност;
- повишени нива на проренин и ренин на фоликуларния флуид;
- ангиотензин-медиирани промени в капилярната пропускливост.

Един фактор на съдовия пермеабилитет, наречен VEGF (съдово-ендотелен растежен фактор) е сред основните фактори, въвлечени в патофизиологията на ОХСС. (13). VEGF е ангиогенен цитокин, стимулатор на съдовия ендотел и вероятно играе съществена роля за растежа на форикула, функцията на жълтото тяло и яйчниковата ангиогенеза. Нивата на VEGF корелират с тежестта на ОХСС (14), и рекомбинантният VEGF води до ефекти, подобни на ОХСС, които могат да бъдат обратими след приложението на специфичен антисерум (15, 16). Скорошни данни също сочат, че ЧХГ повишава експресията VEGF в гранулозните клетки при човека и повишава серумната концентрация на VEGF (16, 17). Вероятно участие взимат и много други фактори, директно или индиректно чрез VEGF, вкл. ангиотензин II, инсулиноподобен растежен фактор 1 (IGF-1), епидермален растежен фактор (EGF), трансформационен растежен фактор (TGF), базисен фибробластен растежен фактор (BFGF), тромбоцитен растежен фактор (PDGF), интерлевкин  (IL-1), интерлевкин-6 (IL-6) (13, 18–20).

Рискови фактори

Следните фактори увеличават независимо един от друг рискът от синдром на яйчниковата хиперстимулация:

- млада възраст на жената;
- ниско тегло;
- синдром на поликистозните яйчници (СПКЯ);
- висока доза на външно въведени гонадотропини;
- високи абсолютни или бързо покачващи се нива на естрадиол в серум;
- предишни случаи на синдром на яйчникова хиперстимулация.

Допълнително рискът се увеличава и от броя на развиващите се фоликули в яйчниците и от броя на яйцеклетките аспирирани при цикъла на приложена асистирана репродуктивна технология. 
Рискът се увеличава и от приложените високи дози екзогенен (внесен отвън) човешки хорион гонадотропин (ЧХГ) при индукцията на овулацията и поддръжката на лутеалната фаза при асистирана репродуция и намалява при използването на екзогенен прогестерон използван за поддръжка на лутеалната фаза вместо човешки хорион гонадотропин. Бременността увеличава вероятността от появата, продължителността и тежестта на симптомите на  синдрома на яйчниовата хиперстимулация.

Клинични прояви

Синдромът на яйчниковата хиперстимулация се класифицира като лек, среден и тежък. Все пак клиничните симптоми и прояви на ОХСС са толкова многообразни по обхват и тежест, че не позволяват конкретна класификация и разпределяне в стадии.

Леките прояви на синдрома на яйчниковата хиперстимулация са относително често срещани и включват:

- отминаващ за кратко дискомфорт ниско в коремната област;
- леко гадене;
- повръщане;
- диария;
- леко подуване на корема (наблюдава се при всеки трети цикъл с индуциране на овулацията).

Началото на симптомите обикновено се проявява скоро след овулацията ( в стимулираните цикли) или след аспирирането на яйцеклетки в циклите на асистирана репродукция, но може и да се отложи във времето.
Влошаването на състоянието се разпознава, когато симптомите продължават, влошават се или се появява асцит, което се демонстрира с увеличаване на коремната обиколка или ултразвуково изследване.

Състоянието е сериозно, когато болката е съпроводена с едно или повече от следните проявления:

- бързо покачване на теглото;
- напрегнат асцит;
- хемодинамична нестабилност (ортостатична хипотензия, тахикардия);
- затруднено дишане (тахипнея);
- задълбочаваща се олигурия;
- отклонения в лабораторните показатели.

Хипотензията е резултат от екстравазацията на богата на протеини течност и намаляване на съдовия обем, олигурия /анурия заради намалената бъбречна перфузия в резултат тамаления съдов обем и/или асцит и белодробни рискове заради повдигнатата диафрагма и/или хидроторакс. Рискът от тромбемболия се повишава в резултат на хемоконцентрацията, намаления периферен кръвоток и затруднената физическа активност заради напрежението в коремната област от асцита и болката. Животозастрашаващите усложнения на ОХСС включват бъбречна недостатъчност, леспираторед дистрес синдром п ри възрастни, кръвоизлив от яйчникова руптура и тромбемболия (18, 31, 32).

Лечение

Амбулаторно лечение

Пациентки с леки прояви на синдром на яйчникова хиперстимулация могат да бъдат лекувани без да се налага приемане в лечебно заведение. Лечението обикновено изисква орални болкоуспокояващи и съветване относно признаците и симптомите на прогресиращо заболяване. Половите контакти трябва да се избягват, поради опасност да бъдат болезнени и да увеличат риска от скъсване на яйчниците.
Лечението на синдром на яйчниковата хиперстимулация с повече усложнения обикновено изисква антиеметици (лекарства против повръщане) и по-силни аналгетици (лекарства против болка). Повечето пациентки все още могат да бъдат лекувани и наблюдавани без хоспитализация, но се изисква по-внимателно изследване, включващо чести физикални и ултразвукови прегледи от специалист (за да се установи повишаващ се асцит), ежеднено измерване на теглото и серия от лабораторни изследвания на хематокрит, електролити и серумен креатинин. Внимателното наблюдение е крайно необходимо най-малко ежедневна комуникация или преглед за да може да се разпознае навреме прогресията на състоянието към по-тежко.

Препоръките за амбулаторното лечение на продължителен или влошаващ се синдром на яйчниковата хиперстимулация вклчват:

- Оралният прием на течности трябва да е не по-малко от 1 л дневно. Всички налични на пазара електролитни разтвори са за предпочитане пред останалите напитки;
- Усилената физическа активност трябва да се избягва поради значителното увеличение на риска от усукване (торзия) на яйчниците. Препоръчва се лека физическа активност до известна степен. Стриктното спазване на режим на легло е неоправдан и може да повиши риска от тромбемболия;
- Теглото трябва да се измерва ежедневно, както и честотата на уриниране и/или обема на отделяната урина. Увеличаването на теглото с над 2 паунда дневно или намаляването на отделяната урина изискват серия  от физикални и ултразвукови прегледи и лабораторни изследвания на хематокрит, електролити и серумен креатинин;
- Бременните пациентки със синдром на яйчникова хиперстимулация трябва да се наблюдават много стриктно, поради увеличен риск от влошаване на състоянието поради бързо покачващите се серумни нива на човешки хорион гонадотропин (ЧХГ).

При цикли на асистирана репродукция може да се наложи криопрезервация на всички ембриони и отлагане на трансфера в последващ цикъл, когато симптомите напълно отшумят. Въпреки, че вероятността от бременност при замразени ембриони е по-ниска от свежи цикли, това редуцира рискът да се развие тежък синдром на яйчниковата хиперстимулация,  без да намалява съществено честотата на забременяване за цикъл.

Хоспитализация

Сериозните състояния изискващи хоспитализация са относително рядко срещани. Хоспитализация може да се налага въз основа на тежестта на симптомите, необходимостта от обезболяване или други социални съображения (необходимост от отговорно наблюдение от възрастен, подкрепа и асистиране при грижи за малко дете).

В зависимост от обхвата и тежестта на симптомите и вероятността от усложнения на повечето жени със синдром на яйчникова хиперстимулация в тежко състояние се налага хоспитализация за по-внимателно наблюдение и инвазивно лечение. Нито един симптом или признак не е абсолютна индикация, но хоспитализация трябва да се реши, когато са налице един или повече от следните симптоми:

- силна коремна болка или признаци на перитонеално дразнене (остър корем);
- неудържимо гадене или повръщане до невъзможност за задържане на храна и адекватно количество течности;
- тежка олигурия или анурия;
- напрегнат асцит;
- диспнея или тахипнея;
- хипотензия (понижено кръвно налягане), замаяност или синкоп;
- тежък електролитен дисбаланс (хопонатриемия, хиперкалиемия);
- хемоконцентрация;
- нарушени функционални чернодробни проби.

Лабораторните показатели при жени със сериозни проблеми в резултат на ОХСС включват:

- hemoconcentration (hematocrit _45%) хемоконцентрация (хематокрит 45%);
- leukocytosis (white blood cell count _15,000) левкоцитоза (бели кръвни клетки над 15х10^9);
- electrolyte imbalances (hyponatremia: sodium _135 mEq/L;
hyperkalemia: potassium _5.0 mEq/L) електролитен дисбаланс (хипонатриемия - натрий 135 mEq/L, хиперкалиемия - калий 5.0 mEq/L);
- увеличени чернодробни ензими;
- decreased creatinine clearance (serum creatinine _1.2; creatinine clearance _50 mL/min) понижен креатининов клирънс (серумен креатинин 1.2, креатининов клирънс - 50 mL/min)/

Препоръките за изследването и наблюдението  на хоспитализирани пациентки със синдром на яйчниковата хиперстимулация включва следните визуални признаци (на всеки 2-8 часа, в зависимост от кличничния статус):

- тегло (ежедневно записване на измерването);
- пълен физикален преглед всеки ден (да се избягва бимануалната палпация на яйчниците заради риск от руптура);
- ежедневно измерване на коремната обиколка;
- мониториране на приема и отделянето на течности (ежедневно или по-често, ако е необходимо);
- ултразвуково изследване (асцит, яичников размер), да се повтарят при необходимост от мониториране или парацентеза (виж по-долу);
- рентгенография на бял дроб и ехокардиография (когато се подозира плеврит или перикардит), да се повтаря при необходимост;
- пулсова оксиметрия (за пациенти със симптоми на белодробен оток);
- пълна кръвна картина (ежедневно или по-често за нуждите на мониторирането на течностите;
- електролити (ежедневно);
- серумен креатинин или креатининов клиърънс, специфично тегло на урината, да се повтаря при необходимост
- чернодробни ензими, да се повтаря при необходимост.

Внимателното и често оценяване на състоянието на хоспитализираните пациенти с тежък ОХСС е от съществено значение. Оплаквания като усилваща се коремна болка и подуване на корема изискват незабавно внимание, като се помни, че болката и асцита могат лесно да маскират яйчникова руптура и тежък интраабдоминален кръвоизлив. Серийни оценки на клиничните и лабораторни показатели позволяват да се мониторира прогресията на заболяването, да се оценява отговорът на терапията и да се разпознава овладяването на състоянието.


Следене и коригиране на течностите

При хоспитализираните пациенти се налага интравенозно вливане на течности, за да се покрият острите нужди от поддържане на определен обем течности заради загубата им от повишената съдова пропускливост при тежък ОХСС. Трябва стриктно да са следят бъбречнат аи белодробна функции. Насоките за коригиране на темчностите при пациенти, хоспитализирани с тежък ОХСС, включват следните указания (18, 36, 37):

● Най-важно е стриктно отчитане на приетите и отделени течности докато симптомите не започнат да се подобряват или не се възстанови диурезата;
● Трябва точно да се записват приетите количества течности през устата и да се ограничат д околичества, осигуряващи комфорт на пациента;
● Първоначална хидратация може да включва бързо интравенозно вливане на течности (500 –1,000 мл). След това вливането на течности трябва да се преценява разумно, в обеми, осигуряващи нормално отделяне на урина (_20–30 mL/h) и възстановяване на хемоконцентрацията. Предпочита се 5%-центна декстроза във физиологичен разтвор пред разтвора на Ringer, който може да доведе до хипонатриемия. С приоритет са корекцията на хиповолемията, хипотензията и олигурията, в противен случай вливането на течности може да увеличи асцита;
● Необходимо е вливане на албумин (25%) в дози от 50–100 гр, за 4 часа и повторно вливане през 4 до 12 часа, като ефективен заместител на плазмата, когато инфузията на физиологичен разтвор не успява да осигури хемодинамична стабилност и адекватно отделяне на урина. Като правило, албуминът се предпочита като заместител на плазмата (25), макар че могат да се ползват и други (например манитол, прясно замразена плазма). Декстранът се свързва с развитието на респираторен дистрес синдром при възрастни и е най-добре да се избягва (31);
● Лечението с диуретици (например фуроземид, 20 мг интравенозно) може да се обсъжда след възстановяване на адекватен съдов обем (хематокрит _38%). Преждевременното или фанатично прилагане на диуретици ще засили хиповолемията и хемоконцентрацията и така ще увеличи риска от тромбемболия.;
● Интравенозното прилагане на течности може да бъде рязко намалено и да се увеличи приемът на течности през устата, когато има доказателства, че синдромът е овладян (симптомите с еподобряват и диурезата се възстановява);
● Хиперкалиемията се асоциира с риск от сърдечна аритмия. Спешните мерки включват лечение, което придвижва калия в интрацелуларното пространство (инсулин и глюкоза, натриев бикарбонат, албутерол) или предпазва сърцето от ефектите на високите калиеви нива (калциев глюконат). Електрокардиографските признаци на хиперкалиемия (дълги PR и QRS интервали, депресия на ST сегмента, високи островърхи T вълни) изискват незабавно лечение с калциев глюконат. Kayexelate е катийонно обменна смола, която извлича калия от тялото, но действа бавно (начало на действие 1–2 часа); може да се прилага орално или ректално чрез клизма.


Параценетеза

Парацентеза под ултразвуков контрол може да се прилага при пациенти с асцит, който причинява болка, белодробни проблеми (например тахипнея, хопоксия, хидроторакс) (32), или олигурия/анурия, която не се подобрява с приложението на течности. Може да се използва транвагинален или трансабдоминален достъп под внимателен ултразвуков контрол (38, 39). Не е твърдо установено оптималното количество течност, която може да бъде изтеглено еднократно или през определени интервали от време. Все пак бързото изтегляне на големи количества асцитна течност може да доведе до опасно компенсаторно изливане на течност при по-възрастни пациентки до малигнен асцит, докато рискът от такова усложнение при по-млади и принципно здрави пациентки с ОХСС е като цяло по-малък. Въпреки това, разумно е да се изтеглят количества с предпазливи стъпки, докато се достигне нужния ефект, като внимателно се проследява състоянието на пациента. Може да се наложат серийни парацентези, за да се осигури адекватна бъбречна и белодробна функции. Тежкият асцит се асоциира с хидроторакс, по-често в дясно, в резултат на преминаване на абдоминална течност към гръдния кош от дуктус торацикус. Парацентезите като цяло са ефективни за овладяването на хидроторакса, докато торакоцентезите могат да бъдат прилагани при двустранен или тежък и продължителен плеврален излив (32, 40).

Тромбемболизмът е животозастрашаващо усложнение при тежък ОХСС, за който са необходими профилактични мерки.
Препоръчва се поддръжка на вените по цялата дължина със стягаща превръзка (или еластични чорапи). Сериозно трябва да се обмисли профилактично прилагане на хепарин (5,000 U подкожно всеки 12 часа). Признаците и симптомите, сочещи към тромбемболия, изискват допълнителни диагностични измервания (артериален газов анализ, радиоизотопно изследване на белодробната вентилация, също и на венозната перфузия), както и прилагането на антикоагуланти, когато диагнозата е потвърдена или сериозно се подозира.
 
Възможно е да се наложат интензивни грижи за овладяването на бъбречната недостатъчност, усложенията от тромбемболия или белодробни проблеми, които не могат да се повлияят чрез стандартното лечение и парацентеза. Бъбреците често реагират на терапия с ниски дози допамин
(0.18 мг/кг/ч), който разширява бъбречните съдове и увеличава бъбречния кръвоток (41). Понякога е необходимо следене на централното венозно налягане или на т.нар. вклинено пулмокапилярно налягане и дори краткосрочна диализа. Реанимационните мерки относно белия дроб могат да включват подаване на кослиридни смеси, торакоцентеза и командно дишане, когато конвенционалните мерки не дават ефект. Пациенти с тежък ОХСС, при които се налага оперативна намеса заради руптура на яйчникова киста с кръвоизлив, торзия или ектопична бременност, представляват уникално предизвикателство за анестезиолога, който най-вероятно няма да е запознат с патофизиологията на синдрома и трябва да бъде бързо обучен, за да се минимализира евентуален допълнителен риск (42).

Превенция

Ключовите моменти в превенцията на синдрома на яйчниковата хиперстимулация са опит в индукцията на овулацията и разпознаване на рисковите фактори за синдром на яйчниковата хиперстимулация. Протоколите за индукция на овулацията трябва да бъдат строго индивидуализирани, внимателно проследявани и да се използват минимални дози и продължителност на гонадотропиновата стимулация, необходими за достигане на терапевтичните нужди.

Трябва да се обърне внимание, когато е налице някой от следните фактори за риск от яйчникова хиперстимулация:
- бързо покачващи се серумни нива на естрадиол;
-  концентрация на естрадиол по-голяма от 2,500 pg/mL;
- поява на голям брой от средни по големина фоликули (10-14 мм).

Задържането на гонадотропиновата стимулация и отлагането на поставянето на ЧХГ докато нивото на естрадиол не се задържи или не спадне,  значително може да редуцира риска от ОХСС (43, 44). Наличните доказателства говорят, че подобен "костинг" не повлиява изхода от IVF циклите овен в случаите, когато е по-продължителен (повече от 3 дни) (45).

На базата на доказателствата за основната роля на ЧХГ в развитието на ОХСС прилагането на ниски дози ЧХГ (5,000 IU вместо стандартните 10,000 IU) е разумно решение за пациентите с висок риск за развитие на ОХСС (18). Като алтернатива може да се използва GnRH агонист (например леупролид 0.5–1.0 мг подкожно) вместо ЧХГ, за да се стимулира ендогенния пик на ЛХ за крайната фаза на матурация на яйцеклетките и индукция на овулацията (46). Този подход ще е полезен само в цикли без предходно подтискане на хипофизата с дългодействащи агонисти или при приложение на GnRH антагонисти (например ганиреликс, цетрореликс).

Независимо дали в средата на цикъла е приложен ЧХГ или GnRH агонист, използването на екзогенен прогестерон (например дневно по 50 мг прогестерон мускулно, 100 мг прогестерон вагинални супозитории или 8% прогестеронов вагинален гел) за поддържане на лутеалната фаза се предпочита пред поддържащите дози ЧХГ и може допълнително да намали риска от ОХСС (25). Когато симптомите на ОХСС се появяват дори и преди поставянето на ЧХГ, трябва сериозно да се обмисли прекъсване на цикъла и по-малко агресивна стимулация в следващите цикли.

Въпреки съществуващите доказателствата, че щателната аспирация на фоликулите може да редуцира продукцията на прогестерон от жълтото тяло, не може да се разчита, че това ще предотврати развитие или задълбочаване на ОХСС при АРТ (47).

Препоръчва се профилактично интравенозно поставяне на 25% албумин (20–50 гр) по времето на яйчниковата пункция с цел да редуцира риска от ОХСС в момент, когато нивата на естрадиол са чувствително повишени или при анамнеза за предишни епизоди на ОХСС (48 –50). Проучванията върху ефективността на тази профилактика показват смесени резултати, освен това терапията с албумин носи рискове от изостряне на асцита, алергични реакции и пренос на вируси или приони (51, 52). Въпреки това последните мета-анализи на 5 рандомизирани контролирани проучвания показват, че профилактиката с албумин значително намалява риска от развитие на ОХСС (вероятностно отношение [OR] 0.28, 95% доверителен интервал [CI] 0.11, 0.73); очаква се инфузията на албумин да предпази от развитието на тежък ОХСС една от всеки 18 жени в риск (53).

Заключение

-  Опитът в стимулиране на овулацията, познанията по патофизиологията на  синдрома на яйчниковата хиперстимулация, рисковите фактори, клиничните й прояви – това е ключът за превенцията и лечението на синдром на яйчниковата хиперстимулация;
- Леките прояви на синдром на яйчниковата хиперстимулация са сравнително често срещани, приблизтелно в една трета от случаите на стимулиране на овулацията чрез гонадотропини;
-  По-тежките симптоми на яйчникова хиперстимулация могат да бъдат лекувани стандартно в амбулаторни условия, но при задължителни чести наблюдения, изследвания и прегледи;
- Сериозните усложнения при синдром на яйчниковата хиперстимулаця са по-рядко срещани, но могат да бъдат животозастрашаващи;
-  При пациенти със сериозна тежка яйчникова хиперстимулация се налага хоспитализация.

FERTILITY&STERILITY

 Библиография:

 1. Blankstein J, Shalev J, Saadon T, Kukia EE, Rabinovici J, Pariente C,

et al. Ovarian hyperstimulation syndrome: prediction by number and

size of preovulatory ovarian follicles. Fertil Steril 1987;47:597–602.

2. McArdle C, Siebel M, Hann LE, Weinstein F, Taymor M. The diagnosis

of ovarian hyperstimulation (OHS): the impact of ultrasound.

Fertil Steril 1983;39:464 –7.

3. Pride SM, James CSJ, Yuen BH. The ovarian hyperstimulation syndrome.

Semin Reprod Endocrinol 1990;8:247–60.

4. Tollan A, Holst N, Forsdahl F, Fadnes HO, Oian P, Maltau JM.

Transcapillary fluid dynamics during ovarian stimulation for in vitro

fertilization. Am J Obstet Gynecol 1990;162:554 –8.

5. Goldsman MP, Pedram A, Dominguez CE, Ciuffardi I, Levin E, Asch

RH. Increased capillary permeability induced by human follicular fluid:

a hypothesis for an ovarian origin of the hyperstimulation syndrome.

Fertil Steril 1995;63:268 –72.

6. Bergh PA, Navot D. Ovarian hyperstimulation syndrome: a review of

pathophysiology. J Assist Reprod Genet 1992;9:429 –38.

7. Koninckx PR, Heyns W, Verhoeven G, Van Baelen H, Lissens WD, et

al. Biochemical characterization of peritoneal fluid in women during the

menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab 1980;51:1239 –44.

8. Koninckx PR, Renaer M, Brosens IA. Origin of peritoneal fluid in

women: an ovarian exudation product. Br J Obstet Gynaecol 1980;87:

177–83.

9. Donnez J, Langerock S, Thomas K. Peritoneal fluid volume and 17-

estradiol and progesterone concentrations in ovulatory, anovulatory and

postmenopausal women. Obstet Gynecol 1982;59:687–92.

10. Sealey JE, Atlas SA, Glorioso N, Manapat H, Laragh JH. Cyclical

secretion of prorenin during the menstrual cycle: synchronization with

luteinizing hormone and progesterone. Proc Natl Acad Sci USA 1985;

82:8705–9.

11. Derkx FH, Alberda AT, Zeilmaker GH, Schalekamp MA. High concentrations

of immunoreactive renin, prorenin and enzymatically-active

renin in human ovarian follicular fluid. Br J Obstet Gynaecol 1987;94:

4–9.

12. Lightman A, Tarlatzis BC, Rzasa PJ, Culler MD, Caride VJ, Negro-

Vilar AF, et al. The ovarian renin-angiotensin system: renin-like activity

and angiotensin II/III immunoreactivity in gonadotropin-stimulated

and unstimulated human follicular fluid. Am J Obstet Gynecol 1987;

156:808 –16.

13. Geva E, Jaffe RB. Role of vascular endothelial growth factor in ovarian

physiology and pathology. Fertil Steril 2000;74:429 –38.

14. Levin ER, Rosen GF, Cassidenti DL, Yee B, Meldrum D, Wisot A, et

al. Role of vascular endothelial cell growth factor in ovarian hyperstimulation

syndrome. J Clin Invest 1998;102:1978 –85.

15. McClure N, Healy DL, Rogers PA, Sullivan J, Beaton L, Haning RV,

et al. Vascular endothelial growth factor as capillary permeability agent

in ovarian hyperstimulation syndrome. Lancet 1994;344:235–6.

16. Neulen J, Yan Z, Raczek S, Weindel K, Keek C, Weich HA, et al.

Human chorionic gonadotropin-dependent expression of vascular endothelial

growth factor/vascular permeability factor in human granulosa

cells: importance in ovarian hyperstimulation syndrome. J Clin Endocrinol

Metab 1995;80:1967–71.

17. Pellicer A, Albert C, Mercader A, Bonilla-Musoles F, Remohi J, Simon

C. The pathogenesis of ovarian hyperstimulation syndrome: in vivo

studies investigating the role of interleukin-1, interleukin-6, and vascular

endothelial growth factor. Fertil Steril 1999;71:482–9.

18. Whelan JG 3rd, Vlahos NF. The ovarian hyperstimulation syndrome.

Fertil Steril 2000;73:883–96.

19. Warren RS, Yuan H, Matli MR, Ferrara N, Donner DB. Induction of

vascular endothelial growth factor by insulin-like growth factor I in

colorectal carcinoma. J Biol Chem 1996;271:483–8.

20. Ferrara N, Davis-Smyth T. The biology of vascular endothelial growth

factor. Endocrinol Rev 1997;18:4 –25.

21. Navot D, Relou A, Birkenfeld A, Rabinowitz R, Brzezinski A, Margalioth

EJ. Risk factors and prognostic variables in the ovarian hyperstimulation

syndrome. Am J Obstet Gynecol 1988;159:210 –5.

22. Delvigne A, Demoulin A, Smitz J, Donnez J, Koinckx P, Dhont M, et

al. The ovarian hyperstimulation syndrome in in-vitro fertilization: a

Belgian multicentric study. I. Clinical and biological features. Hum

Reprod 1993;8:1353–60.

23. MacDougall MJ, Tan SL, Jacobs HS. In-vitro fertilization and the

ovarian hyperstimulation syndrome. Hum Reprod 1992;7:597–600.

24. Buyalos RP, Lee CT. Polycystic ovary syndrome: pathophysiology and

outcome with in vitro fertilization. Fertil Steril 1996;65:1–10.

25. Forman RG, Frydman R, Egan D, Ross C, Barlow DH. Severe ovarian

hyperstimulation syndrome using agonists of gonadotropin-releasing

hormone for in vitro fertilization: a European series and a proposal for

prevention. Fertil Steril 1990;53:502–9.

26. Mizunuma H, Andoh K, Yamada K, Takagi T, Kamijo T, Ibuki Y.

Prediction and prevention of ovarian hyperstimulation by monitoring

endogenous luteinizing hormone release during purified follicle-stimulating

hormone therapy. Fertil Steril 1992;58:46 –50.

27. Mordel N, Schenker JG. Gonadotrophin-releasing hormone agonist and

ovarian hyperstimulation syndrome in assisted reproduction. Hum Reprod

1993;8:2009 –14.

28. Haning RV Jr, Austin CW, Carlson IH, Kuzma DL, Shapiro SS,

Zweibel WJ. Plasma estradiol is superior to ultrasound and urinary

estriol glucuronide as a predictor of ovarian hyperstimulation during

induction of ovulation with menotropins. Fertil Steril 1983;40:31–6.

29. Enskog A, Henriksson M, Unander M, Nilsson L, Brannstrom M.

Prospective study of the clinical and laboratory parameters of patients

in whom ovarian hyperstimulation syndrome developed during controlled

ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization. Fertil Steril

1999;71:808 –14.

30. Golan A, Ron-el R, Herman A, Soffer Y, Weinraub Z, Caspi E. Ovarian

hyperstimulation syndrome: an update review. Obstet Gynecol Surv

1989;44:430 –40.

31. Zosmer A, Katz Z, Lancet M, Konichezky S, Schwartz-Shoham Z.

Adult respiratory distress syndrome complicating ovarian hyperstimulation

syndrome. Fertil Steril 1987;47:524 –6.

32. Abramov Y, Elchalal U, Schenker JG. Pulmonary manifestations of

severe ovarian hyperstimulation syndrome: a multicenter study. Fertil

Steril 1999;71:645–51.

33. Pattinson HA, Hignett M, Dunphy BC, Fleetham JA. Outcome of thaw

embryo transfer after cryopreservation of all embryos in patients at

risk of ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril 1994;62:

1192–6.

34. Shaker AG, Zosmer A, Dean N, Bekir JS, Jacobs HS, Tan SL. Comparison

of intravenous albumin and transfer of fresh embryos with

cryopreservation of all embryos for subsequent transfer in prevention of

ovarian hyperstimulation syndrome [see comments, Fertil Steril 1997;

67:587–9.]. Fertil Steril 1996;65:992–6.

35. Ferraretti AP, Gianaroli L, Magli C, Fortini D, Selman HA, Feliciani E.

Elective cryopreservation of all pronucleate embryos in women at risk

of ovarian hyperstimulation syndrome: efficiency and safety. Hum

Reprod 1999;14:1457–60.

36. Navot D, Bergh PA, Laufer N. Ovarian hyperstimulation syndrome in

novel reproductive technologies: prevention and treatment. Fertil Steril

1992;58:249 –61.

37. Borenstein R, Elhalah U, Lunenfeld B, Schwartz ZS. Severe ovarian

hyperstimulation syndrome: a reevaluated therapeutic approach. Fertil

Steril 1989;51:791–5.

38. Aboulghar MA, Mansour RT, Serour GI, Amin Y. Ultrasonically

guided vaginal aspiration of ascites in the treatment of severe ovarian

hyperstimulation syndrome [erratum appears in Fertil Steril 1990;54:

957.]. Fertil Steril 1990;53:933–5.

39. Rizk B, Aboulghar M. Modern management of ovarian hyperstimulation

syndrome. Hum Reprod 1991;6:1082–7.

40. Rinaldi ML, Spirtos NJ. Chest tube drainage of pleural effusion correcting

abdominal ascites in a patient with severe ovarian hyperstimulation

syndrome: a case report [comment Fertil Steril 1995;64:1228–

9.]. Fertil Steril 1995;63:1114 –7.

41. Ferraretti AP, Gianaroli L, Diotallevi L, Festi C, Trounson A. Dopamine

treatment for severe ovarian hyperstimulation syndrome [comments

Hum Reprod 1992;7:1181.]. Hum Reprod 1992;7:180 –3.

42. Reed AP, Tausk H, Reynolds H. Anesthetic considerations for severe

ovarian hyperstimulation syndrome. Anesthesiology 1990;73:1275–7.

43. Grochowski D, Wolczynski S, Kuczynski W, Domitrz J, Szamatowicz

J, Szamatowicz M. Correctly timed coasting reduces the risk of ovarian

hyperstimulation syndrome and gives good cycle outcome in an in vitro

fertilization program. Gynecol Endocrinol 2001;15:234 –8.

44. Al-Shawaf T, Zosmer A, Hussain S, Tozer A, Panay N, Wilson C, et al.

Prevention of severe ovarian hyperstimulation syndrome in IVF with or

without ICSI and embryo transfer: a modified “coasting” strategy based

on ultrasound for identification of high-risk patients. Hum Reprod

2001;16:24 –30.

45. Ulug U, Bahceci M, Erden HF, Shalev E, Ben-Shlomo I. The significance

of coasting duration during ovarian stimulation for conception in

assisted fertilization cycles. Hum Reprod 2002;17:310 –3.

46. Lewitt N, Kol S, Manor D, Itskovitz-Eldor J. Comparison of gonadotrophin-

releasing hormone analogues and human chorionic gonadotrophin

for the induction of ovulation and prevention of ovarian hyperstimulation

syndrome: a case-control study. Hum Reprod 1996;11:

1399–402.

47. Friedman CI, Schmidt GE, Chang FE, Kim MH. Severe ovarian hyperstimulation

following follicular aspiration. Am J Obstet Gynecol

1984;150:436 –7.

48. Asch RH, Ivery G, Goldsman M, Frederick JL, Stone SC, Balmaceda

JP. The use of intravenous albumin in patients at high risk for severe

ovarian hyperstimulation syndrome [comments Hum Reprod 1994;9:

753–4 and Hum Reprod 1995;10:2750 –2.]. Hum Reprod 1993;8:1015–

20.

49. Shoham Z, Weissman A, Barash A, Borenstein R, Schachter M, Insler

V. Intravenous albumin for the prevention of severe ovarian hyperstimulation

syndrome in an in vitro fertilization program: a prospective,

randomized, placebo-controlled study. Fertil Steril 1994;62:137–42.

50. Shalev E, Giladi Y, Matilsky M, Ben-Ami M. Decreased incidence of

severe ovarian hyperstimulation syndrome in high risk in-vitro fertilization

patients receiving intravenous albumin: a prospective study.

Hum Reprod 1995;10:1373–6.

51. Ng E, Leader A, Claman P, Domingo M, Spence JE. Intravenous

albumin does not prevent the development of severe ovarian hyper

stimulation syndrome in an in-vitro fertilization programme [comments

Hum Reprod 1996;11:460 –1.]. Hum Reprod 1995;10:807–10.

52. Ben-Chetrit A, Eldar-Geva T, Gal M, Huerta M, Mimom T, Algur N,

et al. The questionable use of albumin for the prevention of ovarian

hyperstimulation syndrome in an IVF programme: a randomized placebo-

controlled trial. Hum Reprod 2001;16:1880 –4.

53. Aboulghar M, Evers JH, Al-Inany H. Intra-venous albumin for preventing

severe ovarian hyperstimulation syndrome. Cochrane Database Syst

Rev 2002;2:CD001302.

FERTILITY & STERILITY 1313